AG Falk Nimmerjahn

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Autoimmunität, Antikörper vermittelte Effektorfunktionen und Mechanismen der humoralen Toleranz  

Forschungsprojekte

Grundlagen für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen

Immunantworten und die daran beteiligten Zellen werden durch eine Vielzahl von aktivierenden und inhibitorischen Signalen reguliert. Geringe Abweichungen in dieser Balance können dazu führen, dass die resultierenden Immunantworten entweder zu schwach oder zu stark ausfallen. Dies kann schwerwiegende Folgen, wie etwa unkontrollierte Infektionen mit pathogenen Mikroorganismen oder die Initiation von Autoimmunerkrankungen nach sich ziehen. Antikörper spielen in beiden Fällen eine wichtige Rolle, da sie sowohl ein essentieller Teil des körpereigenen Abwehrsystems, aber auch an der Zerstörung gesunden Gewebes im Rahmen von Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Daher ist die Herstellung von Antikörpern ein Prozess, der durch mehrere Qualitätskontrollpunkte strikt kontrolliert wird (Abbildung 1).

Abbildung 1: Kontrollpunkte im humoralen Immunsystem (aus: Nimmerjahn and Ravetch, Nature Reviews Immunology 2008)

Ein wichtiger Faktor hierbei ist die Regulation der Signale, die durch den B-Zellrezeptor weitergeleitet werden. Es gibt eine Reihe von Proteinen, deren Fehlen zu einer deregulierten B-Zellantwort führen kann. In unseren bisherigen Studien in der Maus konnten wir zeigen, dass der inhibitorische Fc-Rezeptor (FcgRIIB) auf B-Zellen einen wichtigen Kontrollpunkt in der späten B-Zellentwicklung darstellt. Studien mit Lupus-Patienten und unsere eigenen Ergebnisse mit CIDP (chronische immun-vermittelte demyelinierende Polyneuropathie) Patienten untermauern die wichtige Funktion dieses negativen Regulators auch im Menschen. Neben klassischen Mausmodellen verwenden wir neue humanisierte Mausmodelle, um die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf das humane Immunsystem zu untersuchen.

Grundlage für die Aktivität von Antikörpern in Maus und Mensch

Ausgangspunkt für unsere Studien war die Beobachtung, dass bestimmte IgG Subklassen besser dazu in der Lage sind, körpereigenes Gewebe im Rahmen von Autoimmunerkrankungen, bzw. Tumor­zellen im Verlauf einer Immuntherapie zu zerstören. Wir konnten nachweisen, dass eine funktionelle Inaktivierung aller murinen Fc-Rezeptoren zu einem Verlust der Aktivität sämtlicher IgG Subklassen in vivo führte. Im Verlauf dieser Studien konnte zudem ein neuer aktivierender Fc-Rezeptor identifiziert werden (FcgRIV), der spezifisch IgG2a und IgG2b bindet und vor allem auf Neutrophilen und Monozyten exprimiert wird. Durch diese Versuche konnten erstmals die Aktivitäten aller IgG Subklassen eindeutig verschiedenen aktivierenden Fc-Rezeptoren zugeschrieben werden. In weiterführenden Arbeiten konnten diese Ergebnisse auf andere Modellsysteme übertragen werden, wie etwa thera­peu­tisch relevante Tumormodelle. Diese Erkenntnisse sind nicht nur für das murine Immunsystem von großer Wichtigkeit, da FcgRIV das bisher fehlende Ortholog zum humanen FcgRIIIA ist, der eine entscheidende Rolle für die Aktivität von humanen therapeutischen Antikörpern spielt. Gegenwärtig versuchen wir aufgrund dieser Vordaten Zellpopulationen zu identifizieren, die für die IgG vermittelten Effektorfunktionen verantwortlich sind (Abbildung 2).

Abbildung 2: Interaktion von Immunkomplexen mit Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems (aus: Nimmerjahn and Ravetch, Nature Reviews Immunology 2008)

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt liegt auf der funktionellen Analyse von Antikör­per-Glykosylierungsvarianten. Jedes IgG Molekül besteht neben dem Proteinrück­grat aus einer Zuckerkette, die aus einem Kerngerüst und einer variablen Anzahl an termi­nalen und verästelten Zuckerresten wie Fukose, Sialinsäure und Galaktose besteht. Neben ihrer lange bekannten strukturellen Funktion für die korrekte Antikörper-Faltung wird immer klarer, dass  Glykosylierungsvarianten eine stark veränderte Funktio­nalität bewirken können. Dies hat eine sehr wichtige Bedeutung für den Einsatz dieser Antikörpervarianten in der humanen Krebstherapie, aber auch für die Verwendung von IgG Präparationen als Entzündungshemmendes Medikament in der Therapie von Autoimmunerkrankungen (sog. IVIg-Therapie). Eine Reihe von Projekten versuchen diesen IgG vermittelten anti-inflammatorischen Mechanismus genauer zu verstehen.

Publikationen