AG Robert Slany

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Genetische Kontrolle der normalen und aberranten Hämatopoiese

Forschungsprojekte

  • Steuerung der normalen und malignen Hämatopoiese
  • Aberrante Chromatinmodifikation durch MLL Fusionsproteine als Auslöser für Leukämien
  • Biologische Funktion der HOX Homeoboxgene während der Differenzierung und Reifung von hämatopoietischen Zellen

 

Ein Forschungsschwerpunkt der AG Slany beschäftigt sich mit den MLL Fusionsproteinen und ihrer Funktion bei der Entstehung von Leukämien. MLL Fusionen werden als Folge von chromosomalen Aberrationen aus N-terminalen Anteilen der Histon-Methyltransferase MLL leukemia) und einer Reihe von verschiedenen Fusionspartnern gebildet. Dabei geht die spezifische Methyltransferasefunktion des MLL verloren und wird durch die neuen Eigenschaften der Fusionspartner ersetzt. In der Konsequenz entsteht dadurch ein leukämogenes Molekül, das die Ursache eines speziellen, sehr aggressiven Leukämie-Subtyps ist.

Bei unseren Untersuchungen wurde deutlich, dass viele MLL Fusionspartner spezielle Transkriptionsaktivatoren sind. Wie wir zeigen konnten, handelt es sich dabei aber nicht um „klassische“ Transkriptionsaktivatoren, die RNA PolII rekrutieren, sondern um eine neue Klasse von Aktivatorproteinen. Mehrere der evolutionär hoch konservierten MLL Fusionspartner sind Bestandteile eines Komplexes, der über die Rekrutierung der H3K79 Methyltransferase DOT1L und der RNA Pol II Kinase CDK9 (im Komplex mit Cyclin T als „positive transcription elongation factor b = pTEFb“) die transkriptionelle Elongation positiv beeinflussen und auf diesem alternativen Weg „post-initial“ die Transkription befördern kann.  Die kontinuierliche Stimulierung der mRNA Synthese durch die MLL Fusionsproteine führt in der Konsequenz dazu, dass hämatopoietische Differenzierung blockiert wird, da bestimmte, normalerweise unter Kontrolle von MLL stehende Gene nicht mehr abgeschaltet werden können. Die für die Transformation hauptsächlich verantwortlichen Zielgene der MLL Fusionsproteine sind die HOX Homeoboxgene  und deren Proteindimerisierungspartner aus der MEIS Familie mit denen sich unser zweiter Arbeitsschwerpunkt beschäftigt.

HOX Homeoboxproteine sind potente Onkogene im hämatopoietischen System. In einer Vielzahl von akuten Leukämien unterschiedlicher Genese findet man HOX Proteine, vor allem aus der Paraloggruppe „A“ und deren Proteinbindungspartner MEIS1 überexprimiert. Dadurch wird die hämatopoietische Differenzierung blockiert und hoch-proliferative Vorläuferzellen akkumulieren als „prä-Leukämie“. Uns interessiert, wie HOX Proteine zelluläre Transformation auslösen können. Da HOX Proteine selbst wiederum Transkriptionsfaktoren sind, ist für ein Verständnis deren Wirkungsweise vor allem die Kenntnis der, von HOX Proteinen regulierten, Gene von Bedeutung. Bei Untersuchungen des besonders potent leukämogenen HOXA9 Proteins konnten wir zeigen, dass die von HOXA9 ausgelöste Transformationskaskade z.B. das bekannte Onkoprotein c-MYB beinhaltet. Daneben untersuchen wir auch die onkogenen Eigenschaften aller anderen Mitglieder der „HOX-A“ Gruppe. 

Publikationen

Die aktuellste Publikationsliste lässt sich in „PubMed“ unter folgender URL abrufen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=slany+r